自免药物市场,仍存大量未被满足的临床需求
时间:2021/10/12  来源:中国食品药品网:  

      自身免疫性疾病是一类以局部或全身性异常炎症免疫反应为特征的炎症免疫性疾病。根据美国自身免疫相关疾病协会(AARDA)的统计,目前已经发现100多种自身免疫性疾病,常见的有类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、幼年特发性关节炎、非放射学中轴型脊柱关节炎、银屑病、银屑病关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎 、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、多发性硬化、支气管哮喘等。

常见自免疾病2019与2020年患病人数

图 常见自免疾病2019年与2020年患病人数

数据来源:Lancet,中华皮肤科杂志

      2019年和2020年,常见的自身免疫性疾病患病人数均呈上升趋势。据估计,全球约有7.6%-9.4%的人群患有各种类型的自身免疫性疾病。自身免疫性疾病难以治愈,一旦患病,大多数患者需要长期甚至终身服药,且部分疾病 (如狼疮性肾炎) 病情凶险,严重影响患者生活质量,威胁患者生命安全。自身免疫性疾病已经成为除心血管疾病和癌症外第三大慢性病。

      自身免疫性疾病的治疗有两个目标,一是症状缓解和功能维持,二是延缓组织损害进程。目前,治疗自身免疫性疾病药物主要分为非甾体抗炎药(NSAIDs) 、甾体抗炎药(SAIDs)和改善病情抗风湿药 (DMARDs)三类。近十年来,以细胞因子、受体和信号分子为治疗靶点的靶向生物制剂发展迅猛。

      临床常用的传统DMARDs主要包括甲氨蝶呤(MTX)、来氟米特(LEF)、环磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤(AZA)、环孢素A(CsA)、吗替麦考酚酯 (MMF)、他克莫司(FK506)、柳氮磺吡啶等。该类药物广泛应用于自身免疫性疾病、移植排斥反应等治疗。虽然传统DMARDs化学结构和药理作用机制不尽相同,但临床药理学特征相似,即起效慢,用药数周或数月后,症状和体征逐渐减轻,长时间连续服药可获得较稳定疗效。NSAIDs是治疗关节类自身免疫性疾病的常用药物,能有效减轻患者临床症状和体征,消除关节局部炎症反应,但是该类药治标不治本,不能控制疾病的活动及进展。非甾体抗炎药共有的不良反应有中枢神经系统症状、心血管损害、胃肠道症状、造血系统改变、肝肾功能不全、哮喘和皮肤药疹等。SAIDs糖皮质激素起效快,可用于控制急性期病变,减少T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞,抑制白介素合成和释放,降低补体和免疫球蛋白,是关节类、炎症性肠病IBD、系统性红斑狼疮SLE、狼疮性肾炎LN等疾病的基础药物,常与传统DMARDs药物联合应用。但糖皮质激素不良反应多,停药后会复发,目前临床多主张与其他免疫抑制剂联合使用。

      用于自身免疫性疾病的分子靶向药物中,以TNF-α为靶点的TNF-α抑制剂应用最广,全球总体销售额超过350亿美元,其中艾伯维的阿达木单抗是全球首个获批的全人源TNF-α单抗,凭借显著的临床优势,阿达木单抗已经获批10个适应症,自2012年以92.65亿美元销售额首次问鼎“药王”桂冠之后,就一直保持着高速增长态势,2020年全球销售额达198.32亿美元。但近5年来,IL12/23、IL17、JAK、IL4/13等新靶点药物市场规模逐渐增大,TNF-α市场逐渐萎缩,新靶点药物不断增长。度普利尤单抗(IL4/13)凭借适应症的持续拓展,实现了70%以上的高速增长,而瑞莎珠单抗(IL23p19)、乌帕替尼(JAK1)等2019年新上市产品,凭借优异的疗效呈现出爆发式增长态势,2020年分别实现了15.9亿美元、7.31亿美元的全球销售额。(数据来源:公司年报,Drug label)

表1

数据来源:Lancet,药品说明书

     上表是预计到2025年国内几个主要的自身免疫性疾病患病人数、新靶点药物的适应症渗透率以及销售预估。可以看到,TNF-α抑制剂市场增长乏力,一方面由于各品种已陆续过专利期而受到生物类似药的威胁,另一方面,其主要适应症受到IL12/23、IL17、JAK等新靶点药物的威胁。这些新一代品种陆续上市,将凭借更优的疗效与安全性抢占更多的自免药物市场。

      阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普都有至少两家公司布局仿制药。阿达木单抗作为首个全人源单抗,已有多家公司布局,并且已被纳入首批生物类似药集采品种。9月28日,浙江海正药业的英夫利昔单抗获批上市,是继泰州迈博太科药业7月上市的首款国产英夫利昔单抗后的第二款国产英夫利昔单抗生物类似药。

     JAK属于非受体蛋白酪氨酸激酶家族,可介导细胞因子产生的信号,既能磷酸化与其结合的细胞因子受体,又能磷酸化STAT蛋白。研究表明,有超过50种细胞因子和生长因子的生物学效应是通过JAK激酶及其JAK-STAT途径介导。当不同的配体结合时可以诱导不同的受体亚基的多聚化,由此诱发细胞内不同的JAK和STAT激活。细胞因子及其受体是JAK/STAT通路的主要激活因子。多种自身免疫性疾病与JAK/STAT信号通路中STAT蛋白过度激活相关。目前全球已经上市8款JAK抑制剂,第一代为芦可替尼 (Ruxolitinib)、托法替布 (tofacitinib)、巴瑞替尼 (baricitinib)、培非替尼 (peficitinib)和迪高替尼 (Delgocitinib )软膏剂,第二代为Fedratinib、乌帕替尼 (upadacitinib)和非戈替尼 (Filgotinib)。适应症包括类风湿性关节炎、骨髓纤维化、银屑病关节炎、移植物抗宿主病等。国内上市的JAK抑制剂有3款,其中托法替布和巴瑞替尼用于治疗类风湿性关节炎,芦可替尼用于治疗中危或高危的骨髓纤维化。国内枸橼酸托法替尼片已形成“1+5”局面。托法替尼片原研厂家是辉瑞,正大天晴、齐鲁、科伦、扬子江、先声的仿制药已先后获批,除了扬子江和辉瑞外,其他4家国产仿制药均中标集采,此外还有大约10家企业递交了上市申请。目前,巴瑞替尼和芦可替尼尚无国产仿制药上市。可以预见,未来国内JAK抑制剂市场竞争将趋于激烈。

      根据药智咨询数据,类风湿性关节炎、银屑病、克罗恩病治疗领域单一市场均已超过100亿美元,各类自身免疫性疾病仍存在大量未被满足的临床需求。2019年,全球自身免疫性疾病治疗药物市场规模为1169亿美元,预计到2030年将达到1638亿美元。全球自身免疫性疾病生物药的市场份额预期将由2019年的66.8%增加至2030年的81.4%。预计我国自身免疫性疾病治疗药物市场规模将呈快速增长趋势。2015年我国自身免疫性疾病治疗药物市场规模为14.2亿美元,2018年增至19.4亿美元,预计在2025年市场规模将达到81.9亿美元。随着市场规模的扩大,相信将有更多优秀的自身免疫性疾病药物研发上市,造福更多的患者。

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