17款药物进入临床,CD47发展方兴未艾
时间:2021/10/12  来源:中国食品药品网:  

      近日,国家药品监督管理局药品审评中心网站显示,信达生物的新型抗CD47-SIRP-alpha抗体IBI397临床试验申请获受理,这是信达生物基于CD47这一靶点上的第三款产品。据Insight统计,截至9月17日,我国共有17款CD47药物进入临床试验,4款CD47药物已提交临床申请。

  不同于传统的免疫疗法,CD47药物可以恢复巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用,该项发现很快引起了业内的兴趣。海通证券研报显示,CD47药物对于多种血液瘤和实体瘤疗效优异,预计全球市场可达225亿美金。CD47已然成为国内肿瘤免疫疗法领域最受关注的靶点之一。

  CD47药物的至暗时刻

  CD47药物的研发自然不是一帆风顺的。巨噬细胞的一项重要的功能就是吞食并处理衰老的红细胞。因此CD47药物在调动巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的同时,不可避免地误伤了人体红细胞。因此,初代CD47药物在临床上出现了包含溶血性贫血在内的严重副作用,这也使得CD47药物研发一度陷入困境,市场对该靶点的未来产生怀疑。

  2017年底,随着肿瘤免疫治疗研发公司Arch Oncology宣布中止CD47单抗Ti-061在欧洲的一项实体瘤I/II期临床试验。此后的2018年7月份,肿瘤药物研发企业Celgene中止了CD47单抗CC-90002的Ⅰ期临床试验,试验结果显示CC-90002在治疗急性骨髓性白血病及高风险的骨髓增生异常综合征上效果不佳,试验也未建立最大耐受剂量及最小耐受剂量。市场对CD47药物的商业化价值产生了严重怀疑,CD47研发企业迎来了至暗时刻。

  以专注CD47研究的Trillium Therapeutics为例,公司股票价格曾在2015年攀升至29.92美元/股。随着多项临床试验的中止,Trillium Therapeutics的股票价格一路下跌,在2019年股票价格一度低至0.24美元/股,并在底部沉寂了一年之久。另一家2018年4月上市的肿瘤免疫治疗研发公司Surface Oncology也受到利空消息影响,从Celgene宣布中止临床试验开始,经历了一年多的下跌,每股价格由18.18美元跌至1.15美元。

  从遭遇冷场到迎来爆发

  容易误伤红细胞,这一缺点成为CD47药物研发路上最棘手的问题,也导致了CD47的研发公司在2018年、2019年的资本市场上遭遇冷落。

  随着对相关靶点的深入研究,研发药企探索出了多种改良方法,为CD47药物研发带来了新的曙光。Forty Seven选择了红细胞毒性较小的亚型抗体进行改良,在2019年12月的美国血液协会会议上,公司披露了1b期临床试验中,单抗药物Magrolima良好的临床数据。除了亚型抗体改良这一方法外,天境生物筛选出红细胞的结合能力极低的CD47单抗TJC4,在保留肿瘤杀伤能力的同时,最大程度减少CD47药物的血液毒性;ALX Oncology则放弃了CD47药物的杀伤能力,采用联合治疗的方法应用CD47靶点。

  新的改良方法重燃了业界对于CD47药物的希望,在经历了近两年的低谷期后,2020年终于迎来爆发,在已经获批临床的17款产品中,有14款于2020年后获批,CD47药物迎来全面复苏,2021年8月份以来,又有5款新产品申请临床。从产品类型上看,国内药企对CD47靶点的应用主要集中于单抗、双抗类药物。(见表1)

表

表1 提交及通过临床试验申请的国内CD47药物(截至9月17日) 数据来源:Insight数据库

  截至9月17日,国内共有10款单抗类CD47药物提交/通过临床试验申请。以天境生物的Lemzoparlimab为例,该药物是一款高度差异化的CD47单克隆抗体。在癌症免疫治疗学会年会上,天境生物介绍了Lemzoparlimab的独特之处,通过差异化设计和针对性的筛选,公司发现了识别CD47抗原独特表位的单克隆抗体,该抗体可以最大限度地减少与红细胞的结合,同时保持抗肿瘤活性。在相关临床试验中,Lemzoparlimab在安全性和药物代谢方面表现良好。

  除了单抗类CD47药物,还有9款双抗类CD47药物提交/通过临床试验申请。以信达生物的IBI322(PD-L1/CD47)为例,IBI322既能刺激巨噬细胞产生吞噬作用,又能阻断PD-1信号通路,两种机制一起发挥作用,强化了对肿瘤细胞的杀伤力。由于PD-L1的亲和力强于CD47,这意味着与抗CD47单抗相比,IBI322可以更有效地选择性结合肿瘤细胞,从而降低与红细胞上表达的CD47结合的可能性,降低CD47药物的毒性。根据文献资料显示,信达生物的CD47双抗能在保留良好的抗肿瘤性的同时,展现了较低的红细胞毒性。

  融合蛋白是CD47药物研发的另一方向,共有2款CD47融合蛋白提交/通过临床试验申请。以宜明昂科的IMM01为例,IMM01是国内第一个获批进入临床试验的CD47重组蛋白类药物,与其他同一靶点药物的最大差异就是完全避免了与红细胞的结合,不会引起严重贫血事件。I期临床试验结果初步证实了IMM01的安全性及有效性。

  逐渐拥挤的赛道,如何突围

  积极的研发进展使得CD47药物成为市场追捧的热点。2020年3月,吉利德科学以49亿美元的总价收购了上文中提及的Forty Seven;2020年9月天境生物以最高可达19.4亿美元的相关款项就lemzoparlimab的开发和商业化和艾伯维达成协议;2021年8月底,辉瑞以22.6亿美元的总价收购Trillium。这3起交易涉及金额近百亿美元。

  以信达生物为例,在公司单抗产品Lemzoparlimab(CD47)率先进入三期临床的前提下,继续加大对IBI322(CD47/PD-L1)的研发投入。此外,2020年3月又引入美国生物制药公司Alector的AL0008(IBI397),进一步补充CD47的产品管线,巩固自身竞争优势。

  除了21项在国内提交/通过临床试验申请的CD47药物外,还有许多CD47产品仍处于临床前环节,如恒瑞医药双抗专利产品WO2020177733(PD-L1/CD47);宜明昂科的IMM2520(CD47/PD-L1),某种程度上,备受瞩目的CD47赛道已经开始有些拥挤。

  事实上,这已经不是首次出现类似的情况,近年来,生物医药成为各大药企布局的重点。仅Pd-1一个靶点,药审中心就受理了276个注册申请批件,申报企业多达42个。百济神州总裁吴晓滨博士在“2021中国医药创新100峰会”谈到国内PD-1扎堆的情况时谈到,“Me-too和Me-better没有问题,2个没有问题,3个没有问题,我们国家这么大市场,10个没有问题,但89个可能就有问题。”

  面对有限的临床资源、不断增加的研发成本,相关政策作出引导,强调了要以患者为中心,以临床价值作为药物研发和评价的核心。这也对CD47药物的核心竞争力——疗效,提出了更高要求。以CDE在七月初发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》征求意见稿为例,意见稿中明确提出“当计划选择安慰剂或最佳支持治疗(BSC)作为对照药时,则应确保该适应症在临床中确无标准治疗;当有BSC时,应优选BSC为对照,而非安慰剂”。

  出海,或许是CD47研发药企的另一选择。一方面,布局CD47的中国药企几乎占去了全球的半壁江山,国际市场需要来自中国的有竞争力的CD47药物;另一方面,对于那些商业化能力不足的CD47研发药企而言,国际合作又是推动产品研发及放量的必要选择。如天境生物的lemzoparlimab,通过License out与跨国药企达成合作,在服务全球患者的同时,回笼资金。随着国内CD47赛道逐渐拥挤,走出中国,也将成为有国际竞争力的CD47药物发展的主要方向。

  在9月26日召开的“中国医药创新与投资大会”上,荣昌生物首席医学官、国投创新首席科学家、原CDE首席科学家何如意博士在肯定国内创新药物发展的同时,也强调“中国新药不仅要在国内立足,还一定要走出去,走国际化道路,抗肿瘤药物更要尽早开始做中美临床试验,支持药物在国际快速上市。”从至暗时刻到迎来曙光,从遭遇冷场到爆发式增长,在逐渐拥挤的CD47赛道上,研发速度更快、治疗机制更新、疗效更优的药物将会获得全球市场认可,才能体现出药物创新在惠及全球患者上的真正价值。

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